Ông tên thật là Đặng Xuân Khu, sinh ngày 9 tháng 2 năm 1907, ở thôn Hành Thiện, xã Xuân Hồng, huyện Xuân Trường, tỉnh Nam Định. Cụ nội ông là cụ Đặng Xuân Bảng, đỗ Tiến sĩ tam giáp đệ nhất danh năm 1856. Cha ông là cụ Đặng Xuân Viện (1880 - 1958), là một nhà nho không thành đạt trong đường khoa bảng, là một thành viên trong nhóm Nam Việt đồng thiên hội, là người biên soạn bộ Minh đô sử (gồm 100 quyển đóng thành sách). Sau này, ông học chữ quốc ngữ và trở thành nhà báo, viết cho nhiều tờ báo lớn ở Hà Nội như: Nam Phong, Trung Bắc Tân Văn, Ngọ Báo. Thân mẫu của Trường Chinh là bà Nguyễn Thị Từ.
Do truyền thống gia đình, được sự giáo dục của cha, từ nhỏ, ông đã làm quen với Tứ thư, Ngũ kinh, thơ Đường và được đào tạo bài bản về văn hóa và lịch sử theo truyền thống Nho học. Khi lớn lên, ông bắt đầu tiếp xúc Tây học và theo học bậc Thành chung tại Nam Định.
Trong năm 1925, khi còn học ở bậc Thành Chung (nay là trường THPT Chuyên Lê Hồng Phong, Thành phố Nam Định), ông đã tham gia phong trào đấu tranh đòi ân xá cho Phan Bội Châu, lãnh đạo cuộc bãi khóa ở Nam Định để truy điệu Phan Chu Trinh. Năm 1926, ông bị trường đuổi học.
Năm 1927, ông chuyển lên Hà Nội, tiếp tục học ở trường Cao đẳng Thương mại và tham gia Việt Nam Thanh niên Cách mạng Đồng chí Hội. Năm 1929, ông tham gia cuộc vận động thành lập Đông Dương Cộng sản Đảng ở Bắc Kỳ và trở thành một trong những đảng viên đầu tiên của đảng này.
Năm 1930, ông được chỉ định vào Ban tuyên truyền cổ động Trung ương của Đảng Cộng sản Đông Dương. Cuối năm này, ông bị Pháp bắt và kết án 12 năm tù và đày đi Sơn La, đến năm 1936 được trả tự do.
Giai đoạn 1936–1939, ông là Xứ Ủy viên Bắc Kỳ cùng Hoàng Văn Thụ và Hoàng Quốc Việt, đại biểu của Đảng Cộng sản Đông Dương trong Ủy ban Mặt trận Dân chủ Bắc Kỳ. Năm 1940, ông được cử làm chủ bút báo Cờ giải phóng, cơ quan của Xứ ủy Bắc Kỳ, kiêm phụ trách các tờ báo tiếng Pháp như Le Travail, Rassemblement, En Avant và báo Tin tức.
Con trai ông là Đặng Ngọc Bích, Đặng Xuân Kỳ, cháu là Đặng Xuân Thanh (hiện nay là Phó Chủ tịch UBND tỉnh Lào Cai) và Đặng Xuân Quang, chắt là Đặng Xuân Quỳnh Trang và Đặng Xuân Quỳnh Hương. Con gái ông là Đặng Việt Nga, kiến trúc sư và chủ nhân Biệt thự Hằng Nga tại Đà Lạt.
Tại Hội nghị Trung ương 7 họp tại làng Đình Bảng, Từ Sơn, Bắc Ninh từ ngày 6 đến ngày 9 tháng 11 năm 1940, ông được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương cùng Hoàng Văn Thụ,Hoàng Quốc Việt và được cử làm Quyền Tổng Bí thư Đảng thay Nguyễn Văn Cừ.
Tháng 5 năm 1941, tại Hội nghị Trung ương 8 họp tại Cao Bằng, ông được bầu làm Tổng Bí thư Đảng Cộng sản Đông Dương, kiêm Trưởng ban tuyên huấn Trung ương, kiêm Chủ bút báo "Cờ giải phóng" và "Tạp chí Cộng sản", Trưởng ban Công vận Trung ương. Năm 1943, ông bị thực dân Pháp kết án tử hình vắng mặt.
Tháng 3 năm 1945, ông triệu tập và chủ trì Hội nghị Thường vụ Trung ương (Tổ chức tại Chùa Đồng Kỵ, Từ Sơn, Bắc Ninh) ra Chỉ thị nổi tiếng "Nhật Pháp bắn nhau và hành động của chúng ta", xác định thời cơ Tổng khởi nghĩa giành chính quyền. Trong giai đoạn chuẩn bị Cách mạng tháng Tám 1945, tại Hội nghị toàn quốc của Đảng do ông chủ trì, ông được cử phụ trách Ủy ban Khởi nghĩa toàn quốc.
Cuối năm 1945, nhằm mục đích tránh những bất lợi về chính trị và tạo điều kiện thuận lợi hơn trong chỉ đạo phong trào Việt Minh, Đảng Cộng sản Đông Dương rút vào hoạt động bí mật nên tuyên bố tự giải tán, chuyển thành Hội nghiên cứu chủ nghĩa Mác ở Đông Dương do ông làm Hội trưởng.
Khi cuộc cuộc kháng chiến toàn quốc nổ ra, để xác định mục tiêu và cổ vũ tinh thần cho những người kháng chiến, ông đã viết loạt bài báo nổi tiếng với tựa đề "Kháng chiến nhất định thắng lợi", đăng trên báo "Sự thật" từ số 70 (4 tháng 3 năm 1947) đến số 81 (1 tháng 8 năm 1947). Đại tướng Võ Nguyên Giáp nhận định: "Bác Hồ là linh hồn của cuộc kháng chiến chống Pháp, nhưng đề ra đường lối cụ thể, chỉ đạo cụ thể về lý luận với cuốn Kháng chiến nhất định thắng lợi, là do anh Trường Chinh".
Năm 1951, tại Đại hội lần thứ hai của Đảng, (đổi tên thành Đảng Lao động Việt Nam), ông được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương và giữ chức Tổng Bí thư cho đến tháng 10 năm 1956. Ngay sau khi ông tái bầu Tổng Bí thư, báo Cứu quốc của Liên Việt đã đăng bài giới thiệu, đánh giá: "Người ta có thể nói, Hồ Chủ tịch là linh hồn của cách mạng và kháng chiến, thì ông Trường Chinh là bàn tay điều khiển, chỉ huy.
Từ năm 1938, ông cùng với Võ Nguyên Giáp viết chung một tiểu luận nhỏ có tựa đề "Vấn đề dân cày", xác định vấn đề cần phải thực hiện cuộc "Cải cách ruộng đất" để có thể tái phân phối lại quyền sử dụng đất đai. Đây cũng là một trong những mục tiêu mà Việt Minh đặt ra và từ đó có được sự ủng hộ của số đông nông dân, vốn chỉ chiếm giữ một tỷ lệ rất nhỏ đất đai. Đường lối cải cách ruộng đất cũng được đưa ra trong Báo cáo chính trị của ông tại Đại hội II của Đảng năm 1951. Quan điểm của ông về cải cách ruộng đất tại bản Luận cương về cách mạng Việt Nam trình Đại hội II:...Đối tượng của cách mạng dân chủ nhân dân và đặc biệt của chính sách cải cách ruộng đất là địa chủ. Nhưng lúc này, để tập trung lực lượng của toàn dân đánh bại kẻ thù chung là thực dân Pháp và bọn can thiệp Mỹ, và do chỗ nhận định trong từng lớp địa chủ nước ta còn khả năng phản đế một phần nào, Đảng chủ trương kéo một phần lớn địa chủ (tiểu và trung địa chủ) về phe kháng chiến hay ít nhất làm cho họ trung lập có thiện cảm đối với kháng chiến, đồng thời đánh đổ bọn đại địa chủ phong kiến phản động. Cho nên hiện thời, Đảng chủ trương thừa nhận cho những địa chủ không phản quốc có quyền công dân, quyền có của, không đụng đến quyền sở hữu ruộng đất của họ, và vẫn thừa nhận quyền hưởng công điền của họ. Ta có hạn chế sự bóc lột của họ bằng cách thực hiện giảm tô, giảm tức. Song, khi thi hành, cần phối hợp việc hành chính ra lệnh, quần chúng đòi hỏi, với việc thuyết phục, giải thích, nhưng chủ yếu là thuyết phục, giải thích cho địa chủ hiểu rằng họ giảm tô, giảm tức là làm một phần nghĩa vụ của họ đối với kháng chiến. Khi họ đã giảm, ta bảo đảm cho họ quyền thu địa tô đúng luật. Chính sách của ta hiện nay là: địa chủ phải giảm tô đúng luật, tá điền phải nộp tô đúng giao kèo. Mặt khác, ta vận động họ hiến ruộng cho Nhà nước, mở một con đường tiến bộ cho những địa chủ sáng suốt muốn tự cải tạo. Đồng thời ta khuyến khích họ bỏ vốn vào việc kinh doanh công thương nghiệp.
Năm 1953, giữa lúc Quân đội Nhân dân Việt Nam bắt đầu chiếm ưu thế trên chiến trường, ông được cử làm Trưởng ban cải cách ruộng đất Trung ương. Cuộc cải cách ban đầu có những kết quả nhất định khi chỉ thực hiện việc tịch thu tài sản, đất đai của những người bị xem là "phản quốc" (theo Pháp, chống lại đất nước), "phản động" (chống lại chính quyền) và chia cho bần nông, cố nông. Chính việc cải cách này đã góp một phần không nhỏ nâng cao sự ủng hộ của dân chúng để dốc toàn lực cho trận chiến quyết định.
Tuy nhiên, sau khi nắm được quyền kiểm soát miền Bắc, dưới áp lực của các cố vấn Trung Quốc,cuối năm 1954, chiến dịch cải cách ruộng đất bắt đầu được đẩy mạnh và nhanh, với cường độ lớn. Từ giữa năm 1955 ở một số nơi đã xuất hiện hiện tượng đấu tố tràn lan, mất kiểm soát. Nhiều người bị quy tội sơ sài là "địa chủ, tư sản bóc lột" và bị xử tử hình hay tù khổ sai. Nhiều trường hợp lạm quyền của các cán bộ đội viên đội công tác ruộng đất trong công tác đất đai, dẫn đến trả thù cá nhân, thậm chí bùng phát bạo lực, dẫn đến nhiều cái chết oan ức.
Tuy không trực tiếp và là người chịu trách nhiệm duy nhất về những sai lầm của cấp dưới, nhưng là người lãnh đạo cao nhất của Cải cách ruộng đất, tất nhiên ông phải gánh phần nặng nhất. Tháng 9 năm 1956, trong Hội nghị Trung ương về vấn đề sửa sai cải cách ruộng đất, ông phải từ chức Tổng Bí thư. Sau đó ông đứng đầu chỉ đạo công tác sửa sai, cho đến năm 1958.
Năm 1958, ông được bổ nhiệm làm Phó Thủ tướng kiêm Chủ nhiệm Ủy ban Khoa học Nhà nước. Đến năm 1960, ông lại được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương, Ủy viên Bộ Chính trị, phụ trách công tác Quốc hội và công tác lý luận của Đảng. Cũng trong năm này, ông được Quốc hội Việt Nam Dân chủ Cộng hòa bầu làm Chủ tịch Quốc hội và đến năm 1976, giữ chức vụ này trong Quốc hội Việt Nam thống nhất cho đến năm 1981.
Năm 1981, ông được Quốc hội bầu làm Chủ tịch Hội đồng Nhà nước, Chủ tịch Hội đồng Quốc phòng nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam.
Ngày 14 tháng 7 năm 1986, tại Hội nghị đặc biệt Ban Chấp hành Trung ương, ông được bầu làm Tổng Bí thư Đảng cộng sản Việt Nam thay cho Lê Duẩn vừa mất.
Tháng 12 năm 1986, tại Đại hội Đảng lần thứ VI, ông rút khỏi các chức vụ quan trọng của Đảng và Nhà nước và được cử làm Cố vấn Ban Chấp hành Trung ương Đảng, Phó trưởng Ban soạn thảo Cương lĩnh và chiến lược kinh tế và kiêm Trưởng tiểu ban soạn thảo Cương lĩnh chính trị của Đảng.
Ông được Nhà nước Việt Nam tặng Huân chương Sao vàng và nhiều Huân chương khác. Ông qua đời ngày 30 tháng 9 năm 1988 do ngã cầu thang, thọ 81 tuổi.